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심혈관지견

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관상동맥 질환에서의 새로운 항혈전제제와 항혈소판제제

등록일자
2009-09-03
  • New Antithrombotic and Antiplatelet Drugs in CAD
    관상동맥 질환에서의 새로운 항혈전제제와 항혈소판제제
    (Factor Xa Inhibitors, Direct Thrombin Inhibitors and Prasugrel)

    표준 헤파린(UFH)과 저 분자량 헤파린(LMWH)은 면역 계통을 통한 혈소판 활성화를 통해 효과를 나타내는 치료제로 헤파린에 의한 혈소판 저하가 2~15%의 빈도로 나타나고 골세포에 작용하여 골다공증을 일으키는 것으로 알려져 있다.
    UFH는 항 응고 작용의 반응을 살피기 위하여 수치의 모니터가 필요하나 빠른 효과와 더불어 프로타민(protamine)에 의한 완전히 중화시킬 수 있다는 점과 신기능과 관계없이 쓸 수 있다는 점, XI에서 Xia까지의 차단을 통해 카테터 끝과 스텐트, 필터 등에서 혈전 생성을 억제하는데 효과가 있다는 점이 장점이라 할 수 있다. LMWH는 항 Xa효과가 더욱 선택적으로 응고로의 상위 단계에서의 차단을 보이고 예상 가능한 항 응고작용, 체중에 따른 정해진 용량, 하루에 한번 또는 두 번의 주사로 치료가 가능하다는 장점이 있다. 또 헤파린에 의한 혈소판 저하가 드물고 골다공증의 발생률이 낮다.
    새로운 항응고제는 크게 약리적인 표적에 따라 Factor IIa(thrombin), Factor Xa, Factor VIIa/TF pathway, Factor IXa, Protein C pathway, Factor Xa/Factor IIa의 계통으로 분류되며 주사제와 경구제가 개발되어 연구 중이다.

    1. 폰다파리눅수(Fondaparinux)

    : 간접적 Factor Xa 억제제인 Fondaparinux는 UFH, LMWH의 합성화된 pentasaccharide 시퀀스의 약제로 antithrombinIII에 부착하여 Factor Xa를 억제하는 작용을 하는 약으로 반감기가 17시간으로 길고 약물 작용을 모니터 할 필요가 없다. 급성 관 동맥 증후군에서 기존의 Enoxaparin과 비교한 OASIS-5의 연구에서 보면 9일 째 사망, 심근경색, 허혈 등의 작용엔 차이가 없었으나 출혈위험을 감소시켰고 (HR=0.52, 95% CI, 0.44-0.61) 180일 경과에서 사망과 심근경색, 뇌혈관 질환의 발생에 차이를 나타냈다. Glycoprotein IIb/IIIa 억제제나 티에노피리딘(thienopyridines)을 사용한 급성 관 동맥 증후군의 환자를 대상으로 Enoxaparin과 효과와 안전성을 비교한 연구를 보면 출혈위험에서 또 효과와 사망이나 심근경색 발생 등의 결과에서 enoxaparin보다 우월한 경향을 보이는 것으로 나타난다. 이 Fondaparinux(arixtra)의 현재 적응증은 수술시 심부 정맥 혈전증(DVT)의 예방, DVT발생시와파린과 함께 치료시작 시, 급성 폐동맥 색전증에서 병원내 치료시 와파린과 함께 시작하는 경우 등으로 볼 수 있다.

    2. Apixaban, Rivaroxaban

    : Antithrombin을 거치지 않고 직접 Xa를 차단하는 경구 약으로 생체 이용율이 높고 정맥이나 동맥 혈전의 임상 전 모델에서 효과를 나타냈고 독성학 시험에서 장기 독성이 없었다. Apixaban은 70% 이상이 장관계 25%가 신장 배설이었고 Ribaroxaban은 30%이상이 장관계 배설, 65%가 신장 배설되는 것으로 나타났다. 반감기는 apixaban이 12시간, ribaroxaban이 9시간이다. APRAISE-1 2상 시험에서 허혈에 미치는 결과(사망, 심근경색, 뇌혈관 질환) 등은 위약에 비해 우월한 경향을 보였고 아스피린 단독 또는 클로피도그렐과 병용 투여하는 환자들에서와 비슷한 정도의 허혈 질환 예방 효과 및 출혈 경향을 보일 것으로 나타난다. 5mg에서 10mg에서 용량이 결정될 것으로 보인다. 역시 급성 관 동맥 질환의 환자에서 Rivaroxaban의 출혈 위험도를 ATLAS ACS-TIMI 46 2상 시험에서 위약과 비교 연구하였다.

    3. 주사제-Hirudin, Argatroban, Bivalirudin, 경구제-Ximelagatran, Davigatran

    : 관 동맥 질환에서 직접 트롬빈을 차단하는 약제이다. 다른 인자의 관여 없이 직접 작용하며 알려진 억제제가 없고 덜 혈소판과 결합한다. 이는 더 효과적으로 트롬빈을 억제하며 혈소판 활성화를 덜 시키며 혈소판 감소증을 덜 일으킨다는 것이다. 1) Bivarirudin(angiomax): hirudin의 구조적 연구를 바탕으로 디자인된 합성 분자로 짧은 반감기와 가역적 결합으로 출혈 감소를 이끌어 낼 수 있으나 중화제는 없다. FDA승인된 적응증은 경피적 관상동맥 중재 시술을 시행한 환자에서 아스피린과 함께 항 응고제로 쓸 경우다. 또 혈소판 감소증이 있는 환자의 치료, 특히 관 동맥 우회로 이식술을 시행한 환자에서 혈소판 감소증이 나타났을 때 항 응고 치료제로 쓰인다. 경피적 관상동맥 중재 시술, 관 동맥 우회로 이식술을 시행 받은 환자에서 ACT(active coagulation time)로 모니터 하고 혈소판 감소증이나 불안정 협심증이 있는 환자에서 aPTT로 모니터한다. HERO-2 연구에서 Heparin에 비해 재 경색, 사망, 심각한 뇌졸증의 위험을 낮출 수 있는 것으로 발표되었다. 경피적 관상 동맥 중재시술을 받은 환자에서 심각한 출혈의 빈도는 Absciximab에 비해 유의하게 낮았으며 ACUITY 연구에서는 침습적 전략을 선택한 중등도 이상의 위험이 있는 불안정 협심증과 비ST상승 심근경색에서 Bivalirudin 단독 사용한 경우는 Heparin과 Glycoprotein IIb/IIa 억제제를 병합 사용한 경우 또는 Bivarirudin과 Glycoprotein IIB/IIIa 억제제를 병합 사용한 경우에 비해 유의하게 출혈 위험율을 낮출 수 있는 것으로 나타났다.

    4. 플라슈그렐(Prasugrel)

    : 항 혈소판 제제로 혈소판 활성화를 억제하고 PSY12에 대해서 활성 대사물에 비가역적으로 결합하여 침착 한다. 클로피도그렐 (Clopidogrel)은 300mg투여후 4-5시간 안에 30%의 억제를 보이는 반면 플라슈그렐은 60mg투여 후 2-4시간 안에 60-70% 억제를 보여 더 빠른 작용 시작을 보이며 더 안정적이고 효과적이다. 관상 동맥 질환으로 아스피린 시술을 받은 사람에서 CYP2C19에 대한 유전적인 변이는 프라슈그렐에는 영향을 미치지 않지만 클로피도그렐에는 영향을 미친다는 내용의 보고가 있었다. 급성 관상 동맥 증후군의 환자에서 클로피도그렐과의 비교를 보면 사망, 심근경색, 뇌경색의 비율은 줄이고 출혈 경향은 큰 차이 없다는 연구가 있었고 이는 일반 스텐트나 약물 방출 스텐트에서도 비슷하게 나타났다. 스텐트 후 스텐트 내 조기와 후기 혈전 발생이 의미 있게 낮다는 것을 볼 수 있었다. 플라슈그렐은 클로피도그렐과 비슷한 임상 적응증에 쓰일 수 있고 클로피도그렐 내성이 있는 환자에서도 효과를 볼 수 있는 것으로 나타나고 있다.


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